Дегенерация дофаминергических нейронов широко признается в качестве пускового механизма болезни Паркинсона. Однако новое исследование выявило гораздо более раннюю причину: синаптическую дисфункцию, вызванную мутацией гена «Parkin», что ведет к дефициту дофамина. Этот до сих пор неизвестный процесс может позволить вмешаться в ситуацию гораздо раньше, до того, как начнется нейродегенерация.
Болезнь Паркинсона, которой страдают от 1 до 2% населения, характеризуется тремором в состоянии покоя, ригидностью и брадикинезией (замедленностью движений). Эти симптомы обусловлены прогрессирующей гибелью дофаминергических нейронов в среднем мозге. Изучение генетических форм заболевания пролило свет на несколько потенциальных механизмов, участвующих в дофаминергической нейродегенерации. Однако до сих пор остается загадкой, каким образом в этом участвуют гены.
Токсический каскад, приводящий к нейродегенерации
В недавнем исследовании ученые выявили токсический каскад, запускаемый митохондриальной и лизосомальной дисфункцией у пациентов, страдающих этим заболеванием. Эта реакция запускается накоплением окисленной формы дофамина и белка альфа-синуклеина. В частности, увеличение количества окисленного дофамина снижает активность лизосомальной глюкоцереброзидазы (GCase) — фермента, участвующего в развитии болезни Паркинсона. Это, в свою очередь, ослабляет лизосомальную функцию, что приводит к нейродегенерации. Токсичный дофамин также повреждает митохондрии, усиливая окислительный стресс, создавая порочный круг, который усугубляет уровень окисленного дофамина.
В нормальных условиях поврежденные или состарившиеся митохондрии утилизируются в процессе, называемом митофагией. В некотором смысле они поглощаются одновременно с дефектными синаптическими везикулами, а затем перевариваются лизосомами. Этот процесс запускается геном PINK1, который активирует ген, вырабатывающий Parkin (фермент). При генетических формах болезни Паркинсона эти гены мутируют, что приводит к нарушению функции лизосом. Токсичные молекулы накапливаются в нейронах.
Однако до сих пор не было известно, может ли ген Parkin активироваться в отсутствие PINK1 и как именно эта активация влияет на патогенез заболевания. Более того, два особенно интригующих случая болезни Паркинсона заставили задуматься об истинном участии этих генов. Эти случаи, подробно изученные в новом исследовании, опубликованном в журнале Neuron, позволили выявить до сих пор малоизученный процесс. Следует отметить, что в исследовании изучались нейроны среднего мозга пациентов, поскольку дофаминергические нейроны в мышиных моделях функционируют иначе, чем в человеческих.
Ранний триггер заболевания
Исследуемые пациенты — две сестры, у которых с рождения отсутствовал ген PINK1, что подвергало их высокому риску развития болезни Паркинсона. Однако удивительно, что у одной из них болезнь проявилась в 16 лет, а у другой — только в 49 лет. Хотя у обеих не хватало PINK1, первая из них имела гетерозиготную мутацию в гене Parkin. Другими словами, в отличие от сестры, у нее была частичная потеря гена Parkin. По логике вещей, этого не должно быть достаточно для развития заболевания. «Для возникновения болезни Паркинсона должна быть полная потеря гена Parkin. Почему же сестра, потерявшая Parkin лишь частично, заболела болезнью Паркинсона более чем на 30 лет раньше?» Таким вопросом задался один из авторов исследования, Дмитрий Крайнц из Северо-Западного университета.
Наиболее вероятное объяснение заключается в том, что ген Parkin может активироваться независимо от PINK1 и регулирует принципиально иной неврологический путь. «Мы открыли новый механизм активации Parkin в нейронах пациентов», — поясняет Крайнц. Проанализировав нейроны пациентов, исследователи обнаружили, что активность нейронов вызывает фосфорилирование и активацию Parkin под действием кальмодулин-зависимой протеинкиназы 2 (CaMK2). Этот процесс происходит независимо от PINK1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что независимый от PINK1 путь позволяет гену Parkin регулировать эндоцитоз (митофагию и элиминацию синаптических пузырьков) в дофаминергических нейронах. При мутации гена Parkin этот путь изменяется, что приводит к накоплению окисленного дофамина.
Исследователи также обнаружили новый путь функционирования гена, не связанный с его эндоцитарной функцией. В частности, он контролирует высвобождение дофамина в синаптических окончаниях. При болезни Паркинсона эти синапсы становятся нефункциональными задолго до начала нейродегенерации, что может объяснить, почему у одной из сестер с частично мутантной версией гена симптомы развились в 16 лет. «Основываясь на этих результатах, мы предполагаем, что воздействие на дисфункциональные синапсы до начала нейродегенерации может стать лучшей терапевтической стратегией», — заключает Крайнц.
Источник: New-Science.ru https://new-science.ru/bolezn-parkinsona-otkrytie-novogo-triggera-voznikajushhego-ranshe-nejrodegeneracii/