Если до сих пор обратить вспять клеточное старение удавалось только с помощью генной терапии, то теперь исследователи сделали новый шаг вперед, впервые сумев воспроизвести этот эффект с помощью химической обработки. Для этого они выделили шесть молекулярных коктейлей, способных омолодить транскрипционные профили нуклеоцитоплазматических белков на геномном уровне и тем самым обратить вспять транскриптомное старение — менее чем за неделю в одном эксперименте.
Каждый биологический процесс, определяющий жизненный цикл любого живого существа, зависит от хранения и сохранения информации. У эукариот эта информация содержится в геноме и эпигеноме. Потеря этой информации, особенно эпигенетической, запускает каскад событий, приводящих к постепенному снижению функциональности клеток и тканей. В определенном смысле клетки теряют свою идентичность, и это явление усиливается с возрастом.
Клеточное старение — одно из наиболее заметных явлений в биологии старения. Это состояние, при котором приостанавливается клеточный цикл, способствующий восстановлению повреждений и предотвращающий чрезмерное размножение старых и поврежденных клеток. Переход клетки в состояние старения может быть индуцирован потерей эпигенетической информации и необратимыми повреждениями ядерной и цитоплазматической ДНК.
Сброс «резервной копии» молодого эпигенома
В 2006 г. Синъя Яманака открыл четыре транскрипционных фактора (OCT4, SOX2, KLF4 и c-MYC или OSKM), получивших название «факторы Яманаки», которые способны перепрограммировать развитие взрослых клеток, за что в 2012 г. он был удостоен Нобелевской премии по медицине. Введя эти гены в клетку взрослого человека, можно «сформировать» ее идентичность и превратить в индуцированную плюрипотентную стволовую клетку (iPSC).
На основе этой работы гарвардские исследователи хотели выяснить, можно ли обратить вспять старение клеток, не делая их слишком молодыми, чтобы они не становились раковыми. Проведенные исследования показали, что это действительно возможно. Эффект был продемонстрирован эмпирически путем введения факторов Яманаки в клетки зрительного нерва, почек и мышц. Испытания in vivo показали улучшение зрения и увеличение продолжительности жизни у мышей и обезьян.
Следует отметить, что те же исследователи ранее продемонстрировали, что эпигенетические изменения являются основными факторами старения у млекопитающих. Таким образом, вопреки прежним представлениям, изменения (или потеря информации) в ДНК не являются ни единственной, ни основной причиной старения.
«Мы ожидаем, что полученные результаты изменят наши взгляды на процесс старения и подход к лечению возрастных заболеваний», — пояснил в пресс-релизе ведущий автор нового исследования Дже Хьюн Янг. По мнению Янга, манипулировать молекулами, контролирующими эпигенетические процессы, гораздо проще, чем обращать вспять мутации в ДНК.
Исходя из этого, Янг и его сотрудники полагают, что полученные ранее in vivo результаты свидетельствуют о существовании своего рода «резервной копии» молодого эпигенома. Ее можно «сбросить» путем частичного перепрограммирования с помощью факторов Яманаки. Этот процесс может быть осуществлен с помощью аденовирусных векторов или путем доставки РНК через липидные наночастицы.
«До недавнего времени мы могли лишь замедлить старение. Новые данные свидетельствуют о том, что теперь мы можем обратить этот процесс вспять», — поясняет Дэвид А. Синклер, профессор генетики из Гарварда и соавтор нового исследования. Однако «ранее эти процессы требовали генной терапии, что ограничивало их широкое применение», — добавляет он.
Генная терапия не только дорога и занимает много времени, но и связана с риском, поскольку генетический материал вводится в организм. В своем новом исследовании, описанном в специализированном журнале Aging, Янг и его коллеги предлагают потенциально более доступную альтернативу (менее дорогостоящую и требующую меньше времени на разработку), основанную на факторах Яманаки.
Обращение вспять старения по всему геному
Новое исследование было проведено в сотрудничестве с Университетом штата Мэн и Массачусетским технологическим институтом (MIT). В своих экспериментах исследователи отбирали молекулы, которые потенциально могут как обратить вспять клеточное старение, так и омолодить клетки. Для этого они разработали высокопроизводительные клеточные анализы, позволяющие отличать молодые клетки от старых и стареющих. В основе этих анализов лежат часы старения, основанные на транскрипции и компартментализации нуклеоцитоплазматических белков (NCC) в реальном времени. Для облегчения наблюдения использовалась флуоресцентная система, сопровождаемая автоматизированной микроскопией.
Одной из наиболее устойчивых (и потому легко обнаруживаемых) физиологических особенностей старения является деградация NCC. Это ухудшение проявляется во вторжении ядерных белков в цитоплазму и неспособности ядра импортировать эти белки. Поэтому специалисты разработали тест, который позволяет выявить все эти изменения, а не полагаться на обнаружение ограниченного набора генов, изменяющихся с возрастом (традиционный протокол). Эта методика также обеспечивает надежность и переносимость в различных типах клеток.
Проведя анализ, исследователи выделили шесть различных молекулярных коктейлей, способных менее чем за неделю омолодить и обратить вспять транскриптомный возраст с эффектом, аналогичным сверхэкспрессии факторов Яманаки. При этом транскрипционные профили NCC полностью восстанавливались в масштабах всего генома, без стирания идентичности клетки. Чтобы избежать нежелательных эффектов омоложения, которые могут быть вызваны пролиферацией небольшого процента стареющих клеток, эксперименты проводились в среде, подавляющей деление клеток. Открытые молекулы перспективны для лечения различных возрастных патологий и, возможно, смогут обратить вспять процесс старения организма.
Источник: New-Science.ru https://new-science.ru/nedavnee-otkrytie-mozhet-pozvolit-omolodit-vse-telo/